A jelölt az értekezésében az angiomiolipóma, egy krónikus proliferatív megbetegedés molekuláris hátterének jellegzetességeit mutatja be, illetve a megismert molekuláris háttérfolyamatokra építve lehetséges új terápiás célpontokat mutat be.
.png)
A lassan növekedő tumoros elváltozásokként ismert neoplazmák, pl: a lymphangioleiomyomatosis (LAM) és az angiomiolipóma (AML) mellett, számos rosszindulatú daganat hátterében a Tuberous Sclerosis Complex (TSC) gének mutációja áll. A TSC gént érintő genetikai eltérések a TSC1 vagy a TSC2 gének által kódolt fehérje funkcióvesztését eredményezik.
A TSC1/TSC2 fehérjéknek központi szerep jut a Rheb/mTOR/p70S6K (Ras homolog enriched in brain/ mammalian target of rapamycin/ Ribosomal protein S6 kinase beta-1) jelátviteli út szabályozásában, mely képes befolyásolni a sejtek fehérje szintézisét és ebből következően a sejtek osztódását. Ennek köszönhetően az mTOR jelátviteli út gátlása fontos terápiás célpont a LAM, az AML és a rák kemoterápiájában. Ezt a jelátviteli útvonalat célzó gyógyszer a Sirolimus, azaz rapamycin, amely gátolja az mTOR-on keresztüljutó jeleket, ezért amennyiben lehetséges, a rapamycint beépítik a kezelési tervbe.
A rapamycin az mTOR complex leszálló ágán, azon belül is az S6K1 gátlásán keresztül hat, ami csökkent fehérjeszintézisben, lassabb sejtosztódásban, és így a betegség lassabb előrehaladásában nyilvánul meg. Sajnos azonban a betegek nagy része súlyos mellékhatásokkal küzd a kezelés során, többek között ödémával, hasmenéssel, nefrotoxicitással, nem megfelelő sebgyógyulással, trombocitopéniával, sztomatitiszel vagy hiperkoleszterinémiával.
Ha a beteg nem tudja tolerálni a rapamycin terápiát a fellépő mellékhatások miatt, akkor az egyetlen alternatív kezelési lehetőség AML esetében a vese eltávolítása vagy angioembolizációja, míg a LAM esetében a tüdő transzplantáció. Egy cohort tanulmány szerint az alacsonyabb szérumkoncentrációban alkalmazott rapamycin csökkentette a kialakuló mellékhatások súlyosságát, miközben lassította a betegség előrehaladását. Ez arra enged következtetni, hogy az ajánlott terápiás dózis csökkentése, illetve ebben a csökkentett dózisban más hatóanyaggal való kombinálása eredményesen csökkenthetné a későbbi invazív beavatkozások szükségességét.
A TSC (-/-) mutáns S102 angiomiolipóma sejtek proliferációs képességének, mitokondriális jelátviteli folyamatainak és antioxidáns rendszereinek a vizsgálatát követően felmerültek olyan lehetséges terápiás célpontok, amelyeket eddig nem alkalmaztak a TSC mutációval összefüggő betegségek terápiájában. Az általunk vizsgált három hatóanyag mindegyike a sejtek antioxidáns rendszerét célozza meg. A proxison, egy szintetikus flavonoid, amely egy engedélyezés előtt álló gyógyszerjelölt molekula. Hatékonyan képes a szabad reaktív oxigén gyököket semlegesíteni egy elektron transzferén/ H-atom donációján keresztül.
A másik kombinált kezelésben vizsgált hatóanyag molekula az FDA által akut myeloid leukémia kezelésére engedélyezett retinsav (RA). Az RA a lipofil tulajdonságú A-vitamin (retinol) metabolitja, amelyet növényi (karotinoidok) vagy állati forrásokból (retinil-észterek) nyernek. A harmadik hatóanyag, melynek hatását vizsgáltuk az auranofin, egy aranytartalmú redox enzim inhibitor, amely képes gátolni a thioredoxin reduktáz (TrxR) enzimet és egyes tumorsejttenyészetekben sejthalált indukál, melynek következtében olyan klinikai eseteken is kipróbálták, ahol a gyorsan-növő daganat nem reagált az alkalmazott kezelésre. Az eredményeink azt mutatják, hogy egyes TSC-mutáció által szabályozott neopláziákban érintett betegek számára előnyös lehet az auranofin és rapamycin vagy a proxison és rapamycin kombinációs terápia, amelyek potenciálisan meghosszabbíthatják a remissziót vagy lelassíthatják a betegség progresszióját, javítva a betegek életminőségét.
(A teljes dolgozat a PTE ÁOK PhD és Habilitációs Irodában és a PTE GYTK Gyógyszerészi Biotechnológia Intézetben érhető el.)
A PTE GYTK Gyógyszerészi Biotechnológia Intézet aktuális kapcsolódó közleményei ebben a témában:
• Bovari-Biri, J; Abdelwahab, EMM; Garai, K; Pongracz, JE:
Prdx5 in the regulation of Tuberous Sclerosis Complex mutation-induced signaling mechanisms.
2023. Cells, Jun 24;12(13):1713. doi: 10.3390/cells12131713
• Abdelwahab, EMM; Bovari-Biri, J; Smuk, G; Harko, T; Fillinger, J; Moldvay, J; Krymskaya, VP; Pongracz, JE:
Normalization of enzyme expression and activity regulating vitamin A metabolism increases RAR-beta expression and reduces cellular migration and proliferation in diseases caused by tuberous sclerosis gene mutations.
2021. Frontiers in Oncology, Cell metabolism, 11:644592. doi: 10.3389/fonc.2021.644592
• Abdelwahab, EMM; Bovari, J; Smuk, G; Harko, T; Fillinger, J; Moldvay, J; Sarosi, V, McPhail, D; Krymskaya, VP; Pongracz, JE:
Activated p53 in the anti-apoptotic milieu of tuberous sclerosis gene mutation induced diseases leads to cell death if thioredoxin reductase is inhibited.
2021. Apoptosis, Published online 16 Apr, doi:10.1007/s10495-021-01670-4
• E. M. M. Abdelwahab, S. Pal, K. Kvell, V. Sarosi, P. Bai, R. Rue, V. Krymskaya, D. McPhail, A. Porter, J. E. Pongracz
Mitochondrial dysfunction is a key determinant of the rare disease lymphangioleiomyomatosis and provides a novel therapeutic target.
Oncogene 38, 3093–3101 (2019). https://doi.org/10.1038/s41388-018-0625-1